测试ID: TPNUQ
Thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)及Nudix水解酶(NUDT15)基因分型,不同

预测硫嘌呤药物(6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤)的潜在毒性

硫嘌呤类药物是嘌呤抗代谢物，用于治疗急性淋巴细胞白血病、自身免疫性疾病(如克罗恩病、类风湿关节炎)和器官移植受者。硫嘌呤药物，6-巯基嘌呤(6-MP)， 6-硫鸟嘌呤(6-TG)和硫唑嘌呤(AZA)是需要细胞内激活到6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)的前药物。这种活化是由多种酶催化的。硫嘌呤药物的细胞毒性作用主要是通过6-TGN掺入DNA和RNA来实现的。导致活性细胞毒性6-TGN合成的途径与硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)催化的失活途径竞争。评估这一途径是重要的，因为在红细胞中测量的6-TGN水平已经与硫嘌呤治疗效果和毒性(如骨髓抑制)相关。

TPMT活性作为单基因共显性性状遗传，变量TPMT活性与硫代嘌呤甲基转移酶的遗传变异。在白种人中，红细胞中TPMT活性的分布呈三峰型，约0.3%的人缺乏(无法检测到)TPMT活性，11%的人低(中等)活性，89%的人正常TPMT活性。正常TPMT活性的等位基因(野生型)已被指定硫代嘌呤甲基转移酶* 1．四个硫代嘌呤甲基转移酶等位基因是由三种不同的单核苷酸变异(SNV)组合而成，在包括白人在内的一些种族中占了大多数失活等位基因的比例:硫代嘌呤甲基转移酶* 2，硫代嘌呤甲基转移酶3 *,硫代嘌呤甲基转移酶c * 3．不经常发生硫代嘌呤甲基转移酶等位基因硫代嘌呤甲基转移酶* 4，硫代嘌呤甲基转移酶* 5，硫代嘌呤甲基转移酶* 8,硫代嘌呤甲基转移酶* 12也被认为是缺陷等位基因。如果没有硫代嘌呤甲基转移酶该方法检测到变异等位基因，最有可能的基因型是硫代嘌呤甲基转移酶* 1 / * 1虽然不能排除其他罕见等位基因的存在。

Nudix水解酶(NUDT15)被认为可以使硫嘌呤活性代谢产物TGTP和TdGTP去磷酸化，从而阻止它们与DNA的结合，降低它们的细胞毒性作用。基因变异的NUDT15这种活性的降低与硫嘌呤相关的骨髓抑制密切相关。NUDT15缺乏症在东亚(22.6%)、南亚(13.6%)和美洲原住民(12.5%-21.2%)中最常见。对其他人群的研究正在进行中。此测试评估与。关联的变量NUDT15 * 2, NUDT15 * 3, NUDT15 * 4,和NUDT15 * 5．如果没有NUDT15该方法检测到变异等位基因，最有可能的基因型是NUDT15 * 1 / * 1虽然不能排除其他罕见等位基因的存在。两者都有变异的个体硫代嘌呤甲基转移酶和NUDT15对巯基嘌呤的敏感性显著高于杂合子个体对单一基因变异的敏感性。集成的硫代嘌呤甲基转移酶和NUDT15检测可以更准确地预测与硫嘌呤相关的毒性风险，以指导给药，特别是在不同人群的患者中。

美国食品和药物管理局，临床药物遗传学实施联盟，和一些专业协会建议考虑硫代嘌呤甲基转移酶和NUDT15同时进行基因型检测或TPMT酶活性检测NUDT15硫嘌呤药物治疗开始前的基因型测试。有大量证据表明两者有关联硫代嘌呤甲基转移酶和NUDT15基因型到表型的变异。剂量调整依据硫代嘌呤甲基转移酶和NUDT15在一些临床环境中，基因型已经减少了硫嘌呤诱导的不良反应，而不影响预期的抗肿瘤和免疫抑制治疗效果。

基因分型不受其他已知抑制TPMT活性的药物的影响。如果临床医生想检查TPMT酶活性是否降低，无论何种原因，补充性临床试验都可以测量红细胞中TPMT酶活性(TPMT3 /硫嘌呤甲基转移酶活性谱，红细胞)。TPMT酶活性检测不受基因变异的影响NUDT15．

将提供一份解释性报告。

将提供一份解释性报告。

的硫代嘌呤甲基转移酶采用TPMT命名委员会公布的标准等位基因命名法，将基因型与伴星等位基因进行命名。NUDT15Moriyama等人描述了基因型和相关的星等位基因(2)，并在药物基因变异联盟(www.pharmvar.org)中进行了编目。

有关药物基因组基因及其相关药物的更多信息，请参阅药物基因组学关联表在特殊的指令。该资源还包括有关酶抑制剂和诱导剂的信息，以及潜在的替代药物的选择。

罕见的变异可能会导致假阴性或假阳性结果。如果没有硫代嘌呤甲基转移酶变异等位基因被检测到，最有可能的基因型是硫代嘌呤甲基转移酶* 1 / * 1虽然不能排除其他罕见等位基因的存在。另外，如果没有NUDT15变异等位基因被检测到，最有可能的基因型是NUDT15 * 1 / * 1虽然不能排除其他罕见等位基因的存在。

如果获得的基因型结果与临床结果不匹配，应考虑额外的检测硫嘌呤甲基转移酶活性(TPMT3 /硫嘌呤甲基转移酶活性谱，红细胞)。目前还没有相应的NUDT15活性测定方法。

样本可能包含供体DNA，如果获得的患者接受了非白血病输血或异体造血干细胞移植。在这种情况下获得的样本的结果可能不能准确地反映接受者的基因型。对于接受过输血的个体，基因型通常会在6周内恢复到受体的基因型。对于接受了异基因造血干细胞移植的个体，建议使用移植前DNA样本进行检测。

这个结果并没有排除病人体内存在另一种变异的可能性硫代嘌呤甲基转移酶、NUDT15或者另一个基因可以影响药物反应或药物副作用。这些基因分型程序将不能区分杂合子硫代嘌呤甲基转移酶3 *罕见的硫代嘌呤甲基转移酶* 3 * 3 b / c，估计频率为1:12 0890。这种罕见的基因型与低酶活性有关。酶活性评估是必要的，以确定这种罕见的基因型(TPMT3 /硫嘌呤甲基转移酶活性谱，红细胞)。

这个测试不能检测所有硫代嘌呤甲基转移酶或NUDT15的遗传变异。阴性结果并不排除使用硫嘌呤产生毒性的可能性，因为多种因素(如其他遗传因素、药物-药物相互作用)都在其中发挥了作用。别嘌呤醇联合用药可能抑制TPMT活性。其他已被证明抑制TPMT活性的药物包括萘普生、布洛芬、酮洛芬、呋塞米、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、甲灭酸、噻嗪类利尿剂和苯甲酸抑制剂。

1.TPMT命名委员会(TPMT等位基因):Linkoping大学;2019年5月更新。于2020年10月14日通过。可以在www.imh.liu.se tpmtalleles

2.Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V等:NUDT15多态性改变了硫嘌呤代谢和造血毒性。Nat麝猫。2016;48(4):367 - 373。doi: 10.1038 / ng.3508

3.巯基嘌呤甲基转移酶基因的命名。Pharmacogenet基因组学。2013;23(4):242 - 248。1 . doi: 0.1097 / FPC.0b013e32835f1cc0

4.硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因分型预测骨髓抑制风险。公共科学图书馆咕咕叫。2011;3:RRN1236。doi: 10.1371 / currents.RRN1236

5.Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al .:基于TPMT和NUDT15基因型的硫嘌呤给药临床药物遗传学实施联盟指南:2018年更新。临床药理学杂志。2019;105(5):1095-1105。doi: 10.1002 / cpt.1304

6.硫嘌呤甲基转移酶的临床和分子生物学研究。Drug Metab Dispos. 2001;29(4 Pt 2):601-605。

7.Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N等:硫嘌呤途径。Pharmacogenet基因组学。2010;20(9):573 - 574。doi: 10.1097 / FPC.0b013e328334338f

• 基因检测的知情同意
• 药物基因组学关联表
• 多重基因型测试清单
• 基因检测的知情同意(西班牙语)